מאת: עמית ברזון. דוקטורנט במכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית בירושלים [email protected]
העובדה כי אנו עדיין לא מבינים את הגורמים להתפתחות מחלת ALS מעכבת ללא ספק את יכולתנו לפתח תרופות מועילות. אולם, כיצד ניתן להבין מה גורם למחלה קשה ומסובכת כמו ?ALS קצה חוט אחד שבו אפשר להשתמש כדי לנסות ולהבין מה עומד בבסיס המחלה הוא מציאת גנים ( genes) אשר שינויים בהם (מוטאציות) גורמים להתפתחות .ALS אומנם, מרבית חולי ALS מוגדרים כ'ספורדיים' (sporadic), כלומר, אין אופן תורשה ברור של המחלה במשפחתו של אותו חולה. אבל, אצל כ- 10% מכלל החולים, המחלה עוברת באופן תורשתי ברור. באמצעות טכניקות שונות, גנטיקאים יכולים לנסות ולמצוא במשפחות אלו את הגן האחראי למחלה. זהו ממצא בעל חשיבות אדירה להבנת המחלה גם אצל חולים ספורדיים. מזה שנים רבות חוקרים התרכזו בגן אחד, הנקרא SOD1 על מנת לנסות ולהבין את מחלת ה- ALS , מכיוון שזה היה הגן העיקרי שאופיין כגורם ל ALS – תורשתי, כבר בשנת 1993 . אולם, צריך לזכור כי גן זה אחראי רק לכ 20%- מתוך חולי ה- ALS התורשתי, כלומר רק ל- 2% מכלל חולי ה- .ALS לכן, ייתכן כי הגורמים להתפתחות המחלה אצל אדם הלוקה במוטאציה בגן SOD1 שונים מאלו המאפיינים את שאר החולים, ומכאן ישנה חשיבות עליונה למציאת שאר הגנים הגורמים ל- ALS תורשתי. לשמחתנו, בשנים האחרונות התבצעו מספר פריצות דרך מחקריות שבהן אופיינו מספר גנים חדשים. ממצאים אלו פותחים דרכים חדשות ונותנים לחוקרים מידע קריטי שבו הם משתמשים במחקרם לצורך הבנת המחלה. מחקרים חדשים מובילים להבנה טובה יותר של ALS גן אחד שהתגלה נקרא TDP-43 . המפתח לגילויו היה מחקר מאוניברסיטת פנסילבניה שהתפרסם כבר בשנת 2006 והראה כי לחלק מחולי ה- ALS ישנם ‘משקעים' בחוט השדרה וכי משקעים אלו מורכבים מחלבון שזוהה כ .TDP-43 כשנתיים לאחר מכן, שני מחקרים גדולים הראו כי אכן מוטאציות בגן הזה נמצאות במספר משפחות שבהן ALS עובר באופן תורשתי. בשנת 2009 שני מחקרים שהתפרסמו במקביל מצאו כי ישנו גן נוסף שמוטאציות בו גורמות ל- ALS . גן זה, הנקרא Fus , הינו מעניין במיוחד מכיוון שהוא בעל תפקיד דומה מאד לזה של TDP-43 . כלומר, ממצאים אלו מצטרפים יחד וגורמים לחוקרים לחשוב כי פגיעה במנגנון התאי שבו משתתפים שני הגנים הללו הוא קריטי להתפתחות המחלה, וייתכן שהוא מאפיין גם חולים אחרים שבהן הגן האחראי עדיין לא נמצא. הסיבה מדוע פגיעה או שינוי בשני החלבונים הללו, TDP-43 ו Fus גורמים להתפתחות ALS עדיין אינה ידועה, אך השאלות האלו מעסיקות חוקרים רבים. כדי לענות על כך אנחנו צריכים לשאול – מה עושים חלבונים אלו בתוך תאי גופינו? מה תפקידם ה'רגיל' ומה קורה להם בעקבות אותן מוטאציות? הפתרון לשאלה זו יכול לחשוף את הגורם להתפתחות המחלה אצל חולים רבים. אחד העקרונות הבסיסיים ביותר בביולוגיה הוא שהגנים שלנו מקודדים למולקולות הנקראות RNA . מולקולות אלו הן למעשה העתק דומה, אך לא זהה, לחומר התורשתי – ה- DNA שממנו הן הועתקו. מולקולות ה- RNA משמשות כמעין ‘חוברת הדרכה' שלפי הנתונים הכתובים בה נוצרים חלבונים המהווים את אבני היסוד של גופינו. מתברר, כי הן TDP-43 והן Fus הינם חלבונים הנקשרים למולקולות RNA והינם חשובים לצורך תהליכים שונים שעוברות מולקולות אלה, החל מהשלב שבו הן נוצרות ועד לשלב שבו נוצרים לפיהן חלבונים. השאלה מדוע, אם כן, מוטאציות ב- TDP-43 ו- Fus גורמות דווקא למוות של תאי עצב מוטוריים כפי שקורה ב- ALS ולכן לתסמיני המחלה היא אחת השאלות המרכזיות בחקר המחלה כיום. גילוי TDP-43 מוביל להתקדמויות נוספות בחקר ה- ALS אחת הדרכים להתקדם בחקר המחלה היא לנסות ולמצוא גורמים שמשפיעים על הפעילות התקינה של TDP-43 ולבדוק האם גורמים אלו יכולים בעצמם להוביל למחלה. כלומר, אם פגיעה בחלבון TDP-43 שנגרמת ממוטאציה גנטית יכולה לגרום להתפתחות המחלה, אולי ישנן דרכים נוספות שדרכן נגרמת פגיעה בפעילותו, לדוגמא באמצעות מוטאציות בחלבון אחר שמשמש כגורם בקרה של .TDP-43 לאחרונה, התפרסם גן בשם VCP שמוטאציות בו יכולות להוביל ל- ALS , אבל גם למחלה מורכבת הנקראת IBMPFD המאופיינת בניוון שרירים ובחלק מהמקרים גם בניוון האונה הקדמית של המח ובעיות בהתחדשות העצם. האם יש קשר בין ALS ל- IBMPFD ? ובכן, גם במחלה נדירה זו יש בעיה בתפקודו של החלבון TDP-43 : כפי שגם נראה ב ALS TDP-43- נמצא במקום הלא נכון בתוך תאי העצב. במצב נורמלי ותקין חלבון זה צריך להימצא בתוך גרעין התא. אולם, ב- ALS וגם ב- IBMPFD נמצא כי TDP-43 יוצא מהגרעין ובכך ישנה ככל הנראה פגיעה בתפקודו הרגיל. לפי כל הידע הזה היה ניתן לצפות שמעורבותו של VCP במחלת ה- ALS תיבדק באופן ישיר. אך לא כך התגלגל המחקר – באופן שאינו תלוי בממצאים אלו התקיים מחקר שבו השתתפו מספר קבוצות מחקר מארצות הברית ומאירופה. מטרת המחקר היתה למצוא גנים חדשים שמוטאציות בהם קשורות ל- ALS . מחקר זה הוביל בשנת 2010 לגן VCP ואפיין אותו כגורם נוסף להתפתחות .ALS גורם סיכון חדש ל- ALS נמצא על ידי שימוש בטכניקות מקוריות
מחקר נוסף שהתפרסם בשנת 2010 מאוניברסיטת פנסילבניה עשה שימוש מקורי בחיות מעבדה פשוטות והגיע לממצא חשוב – גורם הסיכון הנפוץ ביותר הנמצא עד כה ל- .ALS לרוב, חוקרים משתמשים ביונקים כמו עכברים או חולדות לצורך יצירת מודלים למחלות אנושיות. אבל, בגישה זו יש בעיות רבות. למשל, הזמן שלוקח לפתח מודלים אלו הוא רב וניתן לבדוק באמצעותם את מעורבותם של מספר קטן בלבד של גנים ושל חלבונים בהתפתחות המחלה. בעזרת חיות מעבדה פשוטות, כמו זבוב הפירות ואפילו יצורים חד תאיים כמו השמר (yeast) אפשר לבדוק את השפעתם של אלפים וגם עשרות אלפים של גנים וכך להגיע לממצאים שלא ניתן היה להגיע אליהם באמצעים “שגרתיים". בשיטה זו, שבה בדקו אילו גנים יכולים לווסת את הרעילות הנגרמת מחלבון TDP-43 מוטנטי, נמצא כי הגן ATXN2 הקשור למחלה נוירודגנרטיבית אחרת הנקראת SCA2 הוא בקר קריטי TDP-43 . לאחר גילוי זה, שהתבצע באותן חיות מעבדה פשוטות, המשיכו החוקרים ובדקו את הגן ATXN2 בחולי ALS . ואכן, נמצא כי סוג מסוים של מוטאציות בגן זה מהווה גורם סיכון משמעותי להתפתחות ALS . כך, בעזרתם של הזבובים הפשוטים נמצא אחד מגורמי הסיכון הגנטיים החשובים ל- !ALS בעזרת שיטות אלו, צעד אחר צעד, מתקדמת הבנתנו את המחלה. בסופו של דבר הבנה זו תוביל לפיתוח של אמצעים חדשניים להתערבות ואולי גם למניעתה של מחלה קשה זו.