צעד ראשון לקראת טיפול בחולי ALS עם מוטציה בגן SOD1 – אופטימיות זהירה

מאת ד"ר זאביק מלמד

ALS היא מחלה הטרוגנית כאשר כ-15%-10% מחולי ה-ALS הם בעלי היסטוריה משפחתית של ALS, או FTD (דמנציה). כאשר יש רקע משפחתי של המחלה אנו יודעים, כי יש לכך מרכיב גנטי. ואכן למעלה מ-20 גנים שונים התגלו עד כה כגורמים ל-ALS עם רקע משפחתי / גנטי.

המוטציה הראשונה שהתגלתה כגורמת ל-ALS עם רקע משפחתי היא בגן SOD1. המוטציה התגלתה בשנת 1993 ומאז התגלו למעלה מ-180 מוטציות שונות, בגן זה, שגורמות למחלה. כבר בשנת 1994 היו בידי החוקרים עכברי מודל של המחלה עם מוטציה בגן SOD1, והתקוות למציאת תרופה לאוכלוסיית החולים הנושאים את המוטציה היו גבוהות.

במבחן המציאות היו אכזבות מכיוון שעכברי המודל, במקרים רבים, לא שיקפו את מנגנון המחלה בבני אדם. בנוסף, הממצאים מעכברי המודל עוררו שאלות רבות לגבי תפקוד הגן SOD1. בעיקר האם המוטציה בגן גורמת לאובדן פעילות של תוצר הגן (התוצר = חלבון), או שהחלבון המוטנטי פעיל, אך מבצע, לפתע, תפקוד שלילי והרסני.

כיום, הסברה הרווחת בקרב החוקרים היא, כי מוטציות בגן SOD1, ברובן, גורמות לתפקוד ולפעילות שלילית של החלבון. בנוסף, ממצא מובהק וחשוב הוא, כי תוצר הגן SOD1 נאגר בתאי העצב המוטורי בצורת צברי חלבונים (אגרגטים) וגורם לרעילות. לכן סברו החוקרים, כי תרופה שתגרום להורדה של ביטוי הגן, יכולה להביא להפחתת הרעילות והפעילות השלילית של חלבון SOD1 המוטנטי.

נקודת אור בדרך לטיפול בחולי ALS עם מוטציה בגן SOD1

שני מאמרים פורסמו לאחרונה בכתב העת היוקרתי NEJM. בהם שתי קבוצות חקרו את הפוטנציאל הטיפולי של הפחתת תוצרי הגן SOD1 בחולי ALS שהינם נשאים של מוטציה בגן זה. אמנם מנגנון הפעולה של מוטציה ב-SOD1 לא ברור לגמרי, אך כמו שכתבתי, הנחת המוצא היא כי הפחתתו תביא לשיפור בתפקוד העצבים המוטורים.

הקבוצה בראשותו של ד"ר טימותי מילר, רופא וחוקר מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, בשיתוף עם חוקרים ממכון MGH בבוסטון דיווחה על תוצאות ממחקר קליני ראשוני (phase 1-2) בו נעשה שימוש בתרופה "Tofersen" של חברת ״ביוג׳ין״. התרופה הוזרקה לעמוד השדרה של חולי ALS במטרה להפחית את ביטוי הגן SOD1. התרופה מבוססת על טכנולוגיות אנטיסנס-אוליגונוקלאוטיד ומטרתה להפחית את תוצר ה-mRNA של הגן ובכך להוריד את ביטוי החלבון שלו בתאים.

חשוב לציין, כי טכנולוגיה דומה משמשת כיום לטיפול בילדים חולי SMA, מחלת ניוון שרירים שהיתה ללא מרפא עד שנת 2017. לכן טכנולוגיה זאת מוכחת כיעילה לטיפול בניוון של מערכת העצבים המוטורית והתקוות סביבה גדולות.

48 חולים הצטרפו לניסוי, חלקם קיבלו פלסבו (תרופת דמה) וחלקם את התרופה עלידי הזרקה לנוזלי עמוד השדרה. סה״כ בוצעו חמש הזרקות במשך 85 יום. המטופלים בניסוי חולקו ל-4 קבוצות, לפי 4 מינונים שונים של התרופה. הניסוי התחיל בשנת 2016 ב-18 אתרים בארה"ב, קנדה, ובארבע מדינות באירופה: בלגיה, צרפת, גרמניה ואנגליה. חשוב לציין, כי חולים עם מוטציה בגן SOD1 מהווים קבוצה קטנה יחסית מסך חולי ה-ALS, ולכן מאתגר יותר למצוא חולים מתאימים לניסוי זה.

עוד חשוב לציין, כי מטרתו העיקרית של ניסוי ראשוני זה הייתה לבדוק את יעילות התרופה בהורדת ביטוי הגן 1,SOD על ידי מדידה שלו בנוזלי עמוד השדרה. ואכן נמצא, כי התרופה גרמה להורדת ביטויו בנוזלי עמוד השדרה. אך ניתן לומר בזהירות כי התוצאה הטובה ביותר שנרשמה בחולים היתה באלו שקיבלו מינון מוגבר של התרופה. שם התוצאה היתה ירידה של 36% ברמת SOD1. עדיין לא ניתן להסיק האם תוצאה זו מספקת, על מנת לשפר את תפקוד תאי העצב המוטורי הפגועים. כמו כן, נמדדו רמות של חלבון הנקרא NEFL שמהווה מדד לתהליך התפרקות (דגנרציה) תאי העצב. גם מדד זה העיד על הצלחת התרופה. עם זאת, ממצא מפתיע היה כי דווקא קבוצת החולים נשאי מוטציה אגרסיבית בגן SOD1 הראתה האטה מסוימת בפגיעה במערכת העצבים המוטורים (חולים אלה מאופיינים בהדרדרות מהירה במחלה), ואילו שאר החולים, כמעט, ולא הראו שינוי קליני. מכיוון שמדובר בניסוי ראשוני עם מספר משתתפים קטן (48, 36 מתוכם קיבלו תרופה ו-12 דמה)  לא ניתן, בשלב זה, להסיק לגבי ההשפעות הביולוגיות או הקליניות של התרופה.

אם תוצאות אלו יחזרו בניסוי קליני שלב 3 (Phase 3) שבו החולים נמצאים תחת מעקב ארוך יותר, ייתכן והתרופה תזכה לאישור ה-FDA. עדיין לא ברור מדוע חולים בעלי מוטציה פחות אגרסיבית בגן SOD1 לא הראו שיפור משמעותי כתוצאה מהשימוש בתרופה. אין ספק כי מדובר באכזבה לקבוצת חולים זאת, אך חשוב לזכור כי זהו ניסוי ראשוני. בשלב הבא של ניסוי קליני שלב 3, אנו מקווים לראות מדידות לטווח ארוך יותר ובמספר חולים גדול יותר, בתקווה שתרופה תהיה הראשונה היעילה לטיפול בחולי ALS. זאת, למרות העובדה שהתרופה תהיה מיועדת לקבוצת חולים ספציפית.

בניסוי השני שנערך ע"י חוקרים ורופאים מובילים בבוסטון, נעשה שימוש במנגנון תרופתי אחר של מולקולות מיקרו-רנ״א(microRNA) , שגם הוא נועד להפחית את ביטוי תוצר הגן SOD1. היתרון של שיטה זו היא בכך שהמולקולה הפעילה מועברת לגוף החולה ע"י הזרקה של וירוס מיוחד (Adeno-associated virus – AAV), שיכול לבטא את מולקולת התרופה במשך שנים, בניגוד לגישה הראשונה המתוארת כאן (טכנולוגיית אנטיסנס – אוליגונוקלאוטיד) הדורשת הזרקות חוזרות של התרופה (כפי שמתואר בניסוי).

במחקר זה השתתפו רק שני חולים. מספר מאוד קטן למחקר קליני, כאשר אחד החולים לא שרד את הטיפול ובמדידות מעמוד השדרה התרופה לא נמצאה יעילה. כלומר רמת הביטוי של SOD1 היו זהות לאלו של חולים שלא עברו טיפול. בנוסף, באחד משני החולים התפתחה תגובה חיסונית כתוצאה מהשימוש בווירוס, אך הוא טופל מיידית ושרד את תקופת הטיפול. ניסוי זה הראה כי השימוש בווירוס אפשרי תוך כדי בקרה צמודה של החולים, אך לא ניתן לקבוע בשלב זה את יעילות התרופה.

לסיכום: בשני המאמרים שהתפרסמו היו אלו ניסויים ראשוניים בחולי ALS ספציפיים, נשאים של מוטציה בגן SOD1. לפחות בקבוצה שטופלה ע"י ד"ר מילר נראה שיש תקווה לחלק מהחולים, אך עדיין אנו מחכים לתוצאות הניסויים לטווח ארוך על מנת לבחון את שרידות המטופלים.

אנו נמצאים בפתחו של עידן התרפיה הגנטית וכבר היום נמצאות בשלב פיתוח מתקדם מספר תרופות המכוונות לטיפול במוטציות אחרות הגורמות ל-ALS. לדוגמא בגנים FUS ו-C90RF72. מוטציה בגן C90RF72 נמצאת אצל מספר משמעותי של כ-50% מהחולים בעלי רקע משפחתי. כיום יש בידינו טכנולוגיה לגרום להורדת הביטוי של תוצרי הגן המוטנטי הנ״ל, ואנו מקווים כי תהיה לכך השפעה משמעותית על החולים מקבוצה גנטית זו. ניסויים קליניים ראשונים התחילו לאחרונה בארה״ב ואנו עוקבים אחרי חולים אלה בתקווה.

מאז 1993, השנה בה התגלתה המוטציה הראשונה בגן SOD1 ועד היום עברו כמעט 30 שנה ורק עכשיו יש בידינו את המידע הראשוני לגבי תרופה פוטנציאלית. לעומת זאת, המוטציה בגן C90RF72 התפרסמה בשנת 2011 ואנחנו פחות מעשר שנים אחרי בשלב הניסוי הקליני הראשון. אנו רואים בהאצה זאת סימן חיובי המעיד על שיפור טכנולוגיית התרפיה הגנטית, ומקווים כי מאמצים אלו יראו תוצאות חיוביות במהירה בקבוצות חולים גדולות יותר.