מנגנוני מחלת ה ALS – מהיכן מתחילים לחקור ומה מתרחש בתאי העצב הפגועים?

דר' זאביק מלמד*

ALS  פורצת ללא התראה, או סיבה נראית לעין. אבל מה קורה בתוך הגוף לפני כן? האם אצל כל חולה המנגנון שונה? אלו שאלות שאנו החוקרים מנסים לענות עליהן ועדיין רב הנסתר על הגלוי.

90% מחולי ה-ALS אינם בעלי רקע משפחתי תורשתי, ואצלם המחלה פורצת ללא הסבר. ב-10% הנותרים אנו מוצאים פגם גנטי (מוטציה) שמעיד על גן פגום שתפקודו הלא תקין גורם, בסבירות גבוהה, לחלות במחלה. עד היום נמצאו למעלה מ-50 גנים שונים הקשורים למחלה, אך חשוב לזכור שאלו מקרים, יחסית, נדירים.

ALS  פורצת בממוצע בגיל 55. היא מתחילה בחולשה נקודתית ומתפשטת לניוון שרירים מערכתי בתוך 3-5 שנים. למרות המאפיינים הדומים בין החולים נ

יכר שוני רב בשלבי התפתחות המחלה. במאפיינים הקליניים, התלויים בקבוצת תאי העצב המוטוריים (התנועתיים) הנפגעים בשלב הראשון. ובאיזה אזור של מערכת העצבים המרכזית (עמוד שדרה תחתון/עליון) מתחילה נסיגת תאי העצב. בשלבים המאוחרים של המחלה, נפגעים תאי העצב המוטוריים ברוב חלקי עמוד השדרה, דבר המוביל להיחלשות של פעילות השרירים.

המחלה יכולה להתחיל בקשיי דיבור, תנועת היד או ההליכה, אך למרות השונות בין החולים, אם נסתכל לתוך תאי העצב נמצא אצל רוב חולי ה-ALS  (95%) תופעה שמעידה על גורם משותף. תאי העצב המוטוריים מכילים צברי חלבונים המעידים על תפקוד לא תקין של מערכות התא. כל גן בגופנו מייצר יחידה שנקראת "חלבון". החלבון הוא יחידה תפקודית וכל גן, כלומר חלבון בעל תפקיד משמעותי לתא בו הוא מתבטא. גרעין התא הוא כמו תיבת אוצר המכיל את המידע איך לייצר חלבונים. המידע ארוז במבנה הקרוי דנ"א. כאשר נוצר חלבון חדש הוא נע במרחבי התא עד למיקומו הייעודי. הרבה חלבונים הם בעלי חשיבות בתוך גרעין התא שבו הם נמצאים.

קצה חוט: כפי שציינתי, כמעט אצל כל חולי ה-ALS נמצאו צברי חלבונים לא תקינים. באופן מאוד מעניין, התופעה של הצטברות לא תקינה של חלבונים מאפיינת הרבה מאוד מחלות ניווניות של מערכת העצבים, כגון: אלצהיימר, פרקינסון והנטינגטון. בכל אחת מהמחלות הללו, צברי החלבונים מאופיינים על ידי חלבון אחד דומיננטי וספציפי לאותה מחלה.

אחד הממצאים החשובים להבנת מחלת ה-ALS פורסם ב-2006 תודות למחקר במעבדתה של וירג'יניה לי, מאוניברסיטת פנסילבניה. המחקר מצא כי חלבון הקרוי

43-TDP הוא זה שהופך לצברים מחוץ לגרעין תאי העצב המוטורי ב-ALS. לחלבון זה פעילות חשובה בתוך גרעין התא וכך בעודו מצטבר מחוץ לגרעין, הוא אינו יכול לבצע את תפקידו. במחקר המתבצע במספר מעבדות בעולם מנסים להבין כיצד הפעילות של 43-TDP משפיעה על תאי העצב ומה קורה כאשר חלבון זה לא מתפקד. אנו חושבים כי יתכן והמפתח לפיצוח המחלה טמון בחלבון זה.

שתי שאלות מרכזיות נותרו ללא מענה:

  • מדוע התופעה של צברי החלבונים מתרחשת?
  • האם זהו הגורם למחלה או תוצר לוואי?

מכיוון שהחלבון 43-TDP משתבש אצל רוב חולי ה-ALS, קבוצות מחקר שונות מנסות למצוא דרך להחזירו למסלול התקין. פרופ' אהרון גיטלר מאוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה מצא לאחרונה כי גן אחר הקרוי אטאקסין 2 (Ataxin-2) יכול להשפיע על הצטברות החלבון 43-TDP. על ידי שימוש במודל עכבר ובשיתוף פעולה עם חברת התרופות "Ionis Pharmaceutical", הראתה הקבוצה של פרופ' גיטלר כי השתקה של הגן אטאקסין-2 מאריכה משמעותית את חיי העכברים, משפרת את יכולת התנועה שלהם וזאת תוך כדי הפחתת צברי החלבונים המכילים 43-TDP. בהמשך, ייתכן כי שיתוף פעולה עם "Ionis Pharmaceutical" יוביל לפיתוח תרופה שתגרום להשתקת הגן אטאקסין-2, בתקווה כי זה יוביל להחזרת הפעילות התקינה של 43-TDP ואף להאטת התפתחות המחלה.

באותו נושא, חברת הביוטק Promis הודיעה לאחרונה על מאמצים לפיתוח נוגדנים שיזהו את צברי החלבונים שככל הנראה רעילים לתא, ויפרקו אותם. תהליך פיתוח תרופה מהסוג הזה ארוך, וחשוב לציין כי עדיין לא הוכח שצברי החלבונים (למרות הימצאותם אצל כל חולי ה-ALS) הם הגורם למחלה, ושהפחתתם תגרום לשיפור בתפקוד תאי העצב הפגועים.

תאי העצב המוטורי מתנתקים מהשריר ועוברים תהליך של ניוון והתכווצות. האם לגוף יש יכולת לשקם את תאי העצב? האם תא העצב יכול לעבור תהליך בנייה מחדש (רגנרציה)? האם הוא יכול להתחבר באופן טבעי בחזרה אל השריר ולשקם את פעילותו? לשאלות אלו עדיין אין מענה, אך יש להן חשיבות כאשר מתכננים תרופה. התיזמון בעל חשיבות עליונה, שכן אם נצליח לעכב או לעצור את ניוון מערכת העצבים (גם ללא תהליך רגנרציה), נצליח להביא תקווה לחולים.

אנו עושים מאמצים יומיומיים לנסות ולהבין את כל השאלות הסבוכות האלו על מנת לשפוך אור על הדרך להתגבר על מחלת ה-ALS.

*דר' זאביק מלמד הוא פוסט-דוקטורנט החוקר את מחלת ה-ALS במעבדה של פרופ' דון קליבלנד באוניברסיטת סן-דייגו קליפורניה.