הגנטיקה של מחלת ה- ALS

כתב: עמית ברזון, דוקטורנט במכון למדעי החיים, האוניברסיטה העברית בירושלים

חלק חשוב במחקר של מחלת ה- ALS הוא מציאת הגורמים התורשתיים, שיכולים להשפיע על התפתחות המחלה באדם מסוים ולא באחר. מחקר זה מונע מתוך המחשבה שבמידה ונגלה אילו גנים פגומים אצל חולי ALS נוכל לפתח תרופות מדויקות התוקפות את גורם המחלה עצמו ולא תוצאה משנית שלו. כמו ברבות מהמחלות המורכבות ייתכן שגם ALS מושפעת הן מגורמים תורשתיים והן מגורמים סביבתיים אשר אינם ידועים עדיין.

מחלת ה- ALS היא חלק ממשפחה רחבה של מחלות הנקראות מחלות נוירודגנרטיביות, כמו לדוגמא, אלצהיימר, פרקינסון, הנטינגטון, ועוד. מחלות אלו פוגעות, כל אחת בדרכה, במערכת העצבים באדם בוגר וגורמות לניוון של חלקים ספיציפים שלה. למרות שמדובר במחלות שונות ומובדלות, יש מוטיבים רבים המשותפים להן. לדוגמא, בכל המחלות הללו נגרם נזק לתאים המרכיבים את מערכת העצבים, תאי העצב, או בשמם הלועזי נוירונים. כאשר תאים אלה נפגעים, היכולת שלהם לבצע את תהליכי עיבוד המידע והתקשורת שהם מבצעים באופן נורמלי נפגעת, ומכאן נובעים הסימפטומים של המחלות השונות.

במקרה של ALS , תאי העצב שנפגעים הינם תאי עצב מוטוריים. תאים אלו אחראים על העברת הפקודה מהמוח אל השריר שאנו רוצים להזיז. חשוב לציין כי ישנם שני סוגים של תאי עצב מוטוריים: תאים עליונים (upper motor neurons) ותאים תחתונים (lower motor neurons). התאים העליונים נמצאים במוח ושולחים שלוחה אל חוט השדרה ושם הם פוגשים את התאים התחתונים אשר שולחים שלוחה המגיעה עד לשריר. בצורה זו מתבצעת העברת המידע מהמוח אל השריר.

ב- ALS שני סוגי התאים נפגעים, ושלוחותיהם מתקצרות. גורם נוסף המשותף לרבות מהמחלות הנוירודגנרטיביות הוא חלוקת החולים לשתי קבוצות עיקריות מבחינת אופי התורשה של המחלה. בקבוצה הראשונה, המחלה עוברת באופן גנטי ברור בתוך המשפחה, כמו תכונות רבות אחרות כגון צבע עיניים, צבע העור, גובה וכו'. חולים אלו, המהווים כעשרה אחוזים מכלל החולים לוקים ב- Familial A.L.S או בקיצור FALS . הקבוצה השנייה, המהווה את מרבית החולים, נקראת Sporadic A.L.S , או בקיצור SALS , ובהם ALS נראה כמופיע באופן מקרי ואין עדות לכך שהמחלה נגרמת מגורם תורשתי מסוים.

יש נקודה, שחשוב להבהיר בנוגע לתורשה של תכונות כדי להבין את המורכבות של תורשת מחלות. החומר התורשתי שלנו מורכב משני עותקים. עותקים אלו דומים מאוד, אולם ישנם שינויים מסוימים ביניהם ולכן, לכל תכונה יכולות להיות לנו למעשה שתי אפשרויות. אם כן, במקרה שעותק אחד אומר שאמורות להיות לנו עיניים כחולות ועותק שני אומר שאמורות להיות עיניים חומות – מה תהיה התוצאה? בחלק מהתכונות התוצאה תהיה ערבוב בין שתי התכונות ונקבל עיניים ירוקות. בתכונות אחרות אחד הסוגים הינו דומיננטי על השני ו"מנצח" אותו ואז נקבל לדוגמא עיניים חומות. במקרה זה התכונה לעיניים כחולות מכונה "רצסיבית" והתכונה לעיניים חומות מכונה "דומיננטית". בדומה לכך גם מחלות שונות יכולות לעבור באופן דומיננטי או רצסיבי. במקרה של תכונה דומיננטית, לילד שנולד לזוג הורים שאחד מהם חולה יש 50% לפתח את המחלה. לעומת זאת כאשר המחלה מורשת באופן רצסיבי ייתכן כי לילד חולה יהיו שני הורים בריאים, מכיוון ששני ההורים שלו נושאים בנוסף לעותק לא תקין גם עותק תקין ה"מחפה" עליו.

במקרה של מחלת ALS תורשתית (FALS) רוב המקרים הינם דומיננטים. ולכן, במקרה ששני ההורים של אדם חולה היו בריאים עד גיל יחסית מאוחר רוב הסיכויים שהוא/היא לוקים ב- ALS ספוראדי .(SALS)

כאשר מחלה עוברת בתורשה באופן ברור, בין אם באופן דומיננטי או רצסיבי, גנטיקאים יכולים, בשיטות שונות, למצוא את הגן הפגום. ב- ALS ידועים 7 גנים שמוטאציות בהם גורמות למחלה. גנים אלו נקראים , VAPB, Dynactin SOD1, ALS2, SETX ולאחרונה התגלו שניים נוספים:

FUS ו TARBDF . מתוך גנים אלו הידוע והנחקר ביותר הוא גן הנקרא SOD1 . מוטאציות בגן זה אחראיות לכ-רבע מכלל חולי FALS , כלומר, לכ- 2.5% מכלל החולים. למרות האחוז הנמוך, תגליות כגון זו יכולות לשפוך אור רב על התהליכים שנפגמים במחלה, מכיוון שלראשונה הן נותנות לחוקרים נקודת עוגן להסתכל ולבחון את התהליכים שנפגעים במחלה, וכך לכוון אותם למציאת פתרון. לדוגמא, SOD1 הינו חלבון הפועל למניעת נזקים הנגרמים מרדיקלים חופשיים בתא. חומרים אלה הינם הרסניים ביותר וגורמים לנזק חמצוני ו SOD1- הופך אותם לחומר פחות מזיק. מכאן, ברור מדוע כיוון טיפולי אחד הוא נוגדי חמצון (אנטי-אוקסידנטים) הניתנים מתוך מחשבה שנזק חמצוני הוא אחד הגורמים למחלת ה- .ALS אולם, מחקרים הנעשים על עכברים מראים שהמצב מורכב יותר. כאשר חוקרים לקחו עכברים וגרמו לכך שחלבון ה- SOD1 שלהם יהיה לא פעיל לחלוטין, העכברים לא פיתחו מחלה דמוית ALS . לעומת זאת, עכברים שגרמו להם למוטאציה ב- SOD1 , כפי שקיימת בחולים, פיתחו מחלה הדומה מאד ל- ALS , למרות שאותו החלבון היה פעיל במידה זהה לחלבון ה"רגיל". מכאן אפשר להבין, שייתכן שאין זו הפרעה לתפקודו הרגיל של SOD1 הגורמת למחלה אלא ככל הנראה מדובר על התווספות של פעילות לא תקינה אחרת.

SOD1 מהווה גם דוגמא טובה למורכבות של תהליכי התורשה ב- ALS . בגן הזה התגלו מוטאציות רבות שגורמות למחלה. אחת מהמוטאציות האלה נפוצה ביותר בצפון סקנדינביה (3% מהאוכלוסייה) ושם, כאשר העותק השני של הגן הינו רגיל, לא מתפתחת מחלה. לעומת זאת, אותה מוטאציה בדיוק, כאשר היא נמצאת באנשים מחוץ לצפון סקנדינביה, מובילה להתפתחות של ALS . ההסבר לכך הוא, ככל הנראה, הרקע הגנטי של אותה אוכלוסיה, המגן עליה ממוטאציה זו באופן שעדיין הינו בלתי ידוע. מתוך דוגמא זו אפשר לראות שמוטאציה מסוימת יכולה להיות דומיננטית באוכלוסיה אחת, ורצסיבית בשנייה. מתוך הידע הגנטי אנו מקווים שיצמח טיפול טוב יותר לחולי ALS . בשילוב עם טכניקות חדישות להשתקת גנים שהתגלו בשנים האחרונות, ייתכן ויהיה אפשר לבטל את חלבון SOD1 הבלתי-תקין וכך למנוע את התפתחות המחלה, לפחות בחולי FALS שבהם SOD1 פגום. טכניקות אלה הראו תוצאות יפות בטיפול בעכברי מודל למחלה, אבל המרחק ליצירת תרופה הינו גדול עדיין ויש מספר בעיות שיש להתגבר עליהם לפני ששיטות אלו יוכלו לשמש לטיפול באנשים.