תגלית באוניברסיטת תל אביב: מנגנון חדש מצביע על מעורבות השריר כגורם המאיץ את מחלת ה-ALS

עד היום הגורם הידוע למחלה הוא ניוון של תאי העצב המוטוריים האחראים על כיווץ השרירים. נוכח העובדה שאין מרפא או טיפול יעיל למחלה, הידע הבסיסי אודותיה נחוץ מאוד.

מאת רועי מימון, דוקטורנט במעבדה של ד׳׳ר ערן פרלסון, בית ספר לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

כחלק מעבודת הדוקטורט שלי, בעזרתם של ד״ר ערן פרלסון, אריאל יונסקו, טופז אלטמן וטל פרי ממעבדתי, ובשיתוף מעבדותיהם של ד"ר עודד בהר וד"ר מיגל וויל, סיכמתי לאחרונה עבודה של 5 שנים במאמר שהתפרסם בכתב עת מדעי מהשורה הראשונה בתחום חקר ALS. השאלות העיקריות בהם עסקנו בעבודה זו הן: האם גם השרירים עצמם תורמים למוות העצבים המוטוריים האחראים לפעילותם התקינה של השרירים? ואם כן, הכיצד? כמו כן ניסינו להבין, האם בדרך כלשהי נוכל לווסת את פעילות השרירים ונצליח לשקם את היחידה הקטנה ביותר החשובה להזזת הגוף – צומת עצב שריר.

השלב הראשון של המחקר היה פיתוח שבב סיליקון חדשני, שעליו ניתן לגדל מערכת פעילה של תאי עצב ותאי שריר, ולבצע בהם מגוון ניסויים שלא ניתן לבצעם בתוך הגוף החי. כבר בניסויים הראשונים הבחנו כי תאי שריר בריאים מפרישים חומרים שגורמים לגדילת תאי העצב, בעוד שתאי שריר של חולי ALS  גורמים לפירוק ולהתנוונות של תאי העצב. מכך הסקנו ששריריהם של חולי ALS  מפרישים רעלנים כלשהם.

בסריקה של כל החלבונים ששריר חולה מפריש לעומת שריר בריא, נמצאה עלייה ברמה של חלבון בשם סמפורין (semaphorin), המוכר כפעיל במהלך התפתחותה של מערכת העצבים בעובר. סמפורין הורס כ-50% מהאקסונים שמייצר העובר, שלמעשה מיותרים. במצב תקין, הסמפורין פעיל בעיקר בשלב העוברי. עם זאת ידוע כי הוא מופיע שוב במגוון מצבים פתולוגיים או טראומתיים, כמו מחלות פרקינסון ו-ALS , ולאחר אירוע מוחי או פגיעת חוט שדרה.

ואכן, בניסוי נוסף על גבי השבב, ראינו כי תאי השריר החולים ב-ALS  מפרישים אל המפגש עם תאי העצב כמות גדולה של סמפורין, התורמת להריסה של תאי העצב. להפתעתנו חסימת פעילות החלבון באמצעות נוגדן, המונע את הקישור בין הסמפורין לקולטן שלו, הביאה להצלה חלקית בלבד של תאי העצב. ממצא חלקי זה הוביל אותנו לרעיון שכנראה במחלה מעורב יותר מחלבון רעיל אחד.

בעקבות ממצא זה חיפשנו מולקולה שתדע לעכב מספר גנים הגורמים לתאי השריר להפריש רעלנים שהורסים את תאי העצב. מיקרו-RNA – רצף קצר של כ-22 נוקלאוטידים היכול להיקשר למולקולות מסוג RNA ולשלוט בתרגומם והפיכתם לחלבונים, היא מולקולה בעלת יכולות כאלו.  באמצעות טכנולוגיה מתקדמת של ריצוף גנטי, גילינו שרמות הרעלנים יורדות כשנרשמת עלייה בנוכחותה של מולקולת מיקרו-RNA ספציפית בשם miR126 . הוספת המולקולה לשבב הניסוי המדמה מערכת שריר-עצב, הביאה לשיפור גדול במצב האקסונים של מודלים חולים. בסופו של דבר ניסינו לווסת את ביטוי המולקולה הזו גם במודל עכברי חי וראינו שאכן העלאת מולקולה זו באופן מקומי בשריר, גורמת להטבה מסוימת בהידרדרות המחלה.

מחקר זה הוא לא ענין של מה בכך, וצריך להתייחס לממצאיו ברצינות רבה, אך חשוב מאוד להדגיש כי מחקר זה אינו מביא בשורה טיפולית מיידית לחולים. אנו עדיין נמצאים בשלבים בסיסיים של מחקר והדרך עוד ארוכה. זהו מחקר אחד מיני רבים השופך אור בתחום והייחודיות של מחקר זה מגיעה מהקונספט החדשני אותו אנו מתארים. כמונו, חוקרים רבים מנסים להבין מהם מנגנוני המחלה, אך בשורה התחתונה כרגע עדיין לא ידוע מהו הגורם המשמעותי ביותר וטיפול ממשי עדיין לא קיים.

ישנם מכשולים רבים העומדים לפנינו כחלק מעבודת המחקר. מערכת העצבים מורכבת מאוד ואנחנו עומדים כרגע רק על קצה הקרחון, אך ישנן פעולות שיוכלו להועיל לנו לקדם את הידע. דוגמא לאחד ממכשולים אלו הוא העדר רקמות מחולי ALS ועל-כן הסתמכות על מודלים של חיות מעבדה, שאינם משקפים בהכרח את מנגנון המחלה בבני אדם. לכן רוב הטיפולים המוצעים נכשלים בשלבים מאוחרים יותר.

אנו ואחרים מנסים להתגבר על מכשול זה ועל כן ייצרנו מערכת שתאפשר לחקור את מנגנוני המחלה בשרירים של בני אדם. בהתאם לכך ובהזדמנות זו אבקש באופן אישי מחולי ALS וממתנדבים בריאים (למשל בני משפחה) לתרום רקמת שריר אצל רופא המומחה בתחום, ד"ר אמיר דורי, המרכז את המחקר בבי"ח שיבא בתל-השומר. ההליך ייערך בבית החולים בתנאים סטריליים, תחת אלחוש מקומי כדי למנוע כאב באופן שנעשה בשגרה לצרכים אבחוניים.

גיוס חולים ומתנדבים ומימון המחקר שנעשה בעזרת עמותת ישראלס,  יכול לעזור לנו החוקרים בהבנת המנגנונים המולקולריים של המחלה, שעשויים להוות בסיס למציאת פתרונות טיפולים. אם ברצונכם לסייע לנו במחקר בין אם על ידי תרומה של רקמת שריר או תרומה כספית לעמותה לטובת איסוף הדוגמאות, נודה לכם מאוד. את הפניות יש להפנות למנכ"לית העמותה אפרת כרמי.

כמו שציינתי, הדרך עוד ארוכה. ביחד עם המעבדות המתקדמות בעולם אנחנו מנסים כרגע להמשיך לחקור באותו כיוון בו התחלנו, במטרה לזהות מנגנונים נוספים ובשאיפה למצוא תרופה שתסייע לחולים ביום מן הימים.

בנימה אישית, בעתיד הקרוב אני מתכוון להמשיך בלימודי פוסט דוקטורט ולהקדיש את זמני לחקר המחלה באחת מהמעבדות המובילות בתחום בארה"ב. לאחר מכן בכוונתי לחזור לארץ ולפתוח מעבדה משלי שתחקור ALS.