מנגנון חדש בהבנת ALS

העדר חלבון TDP-43 בגרעין התא גורם לאי יכולת לבנות מחדש (רגנרציה) תאי העצב מוטוריים. התקווה ששחזור הגן סטאטמין-2 בתאי עצב של חולי ALS ימנע התנוונות, יעזור בשיקום התא ויאט את התקדמות המחלה.

מאת: ד"ר זאביק מלמד

אחת הבעיות המרכזיות בחקר מחלת ה-ALS היא היעדר ממצא ברור לגבי הגורמים להתפרצות המחלה. בעוד 10% מהחולים בעלי רקע גנטי/משפחתי ידוע, ברוב חולי ה-ALS הופעת המחלה היא בגדר תעלומה. קצה החוט הראשון בהבנת המחלה התפרסם בשנת 2006 עם גילוי צברי חלבונים בתאי העצב המוטורי, אותם תאי עצב המתנוונים אצל חולי ALS.

כל גן בגופנו מקודד לחלבון שהוא יחידה תפקודית המבצעת פעולות בתוך התא, לכן הצטברות חלבונים היא תופעה שגוייה המעידה על תפקוד לקוי של התא. בכך מצטרפת מחלת ה-ALS למחלות נוספות של מערכת העצבים המאופיינות בצברי חלבונים לא תקינים, ביניהן: אלצהיימר, פרקינסון והנטינגטון. כל אחת מהמחלות הללו מאופיינת בהופעה של צברי חלבונים ממקור שונה. אצל כ-95% מחולי ה-ALS, אנו מוצאים צברים שמקורם בחלבון הנקרא  TDP-43. הצברים נאגרים מחוץ לגרעין תאי העצב המוטורי בחולי ALS. לחלבון TDP-43 תפקיד חשוב בתוך גרעין התא. כאשר הוא מצטבר מחוץ לגרעין, הוא אינו יכול לבצע את תפקידו. גרעין התא הוא כמו תיבת אוצר המכיל את המידע הגנטי. המידע ארוז במבנה הקרוי דנ"א. כאשר נוצר חלבון חדש הוא נע במרחבי התא עד למיקומו הייעודי. הרבה חלבונים, וביניהם TDP-43 בעלי חשיבות בתוך גרעין התא ושם הם נמצאים בעיקר על מנת לעזור בבקרה על ביטוי גנים.

מה ההשפעה של היעדרות TDP-43 מגרעין תא העצב?

במספר רב של מעבדות בעולם מנסים להבין כיצד הפעילות של 43-TDP משפיעה על תאי העצב ומה קורה כאשר החלבון הופך לצברים ואינו מתפקד. אנו חושבים כי יתכן והמפתח לפיצוח המחלה טמון בחלבון זה. במחקר שערכתי במסגרת עבודת הפוסט-דוקטורט שלי באוניברסיטת קליפורניה סן-דייגו, ייצרתי מודלים של תרביות תאי עצב במעבדה ובהן בדקתי מהן ההשלכות של שיבוש החלבון TDP-43.

באחד הניסויים שערכתי, השתמשתי בטכנולוגיה חדשה שבה אנו לוקחים תאי עור מאנשים בריאים או מחולים וממיינים אותם לתאי עצב. בכל הניסויים שערכתי, כולל בתאי עצב שייצרתי מחולי ALS, מצאתי תופעה שחוזרת על עצמה: שיבוש בגן הקרוי סטאטמין-2 שלו תפקיד חשוב בשיקום (רגנרציה) של תאי עצב. המסקנה שהגעתי אליה היא ש-TDP-43 הכרחי לביטוי הגן סטאטמין-2 ולכן, אם TDP-43 אינו מבצע את תפקידו (בעקבות הצטברות חלבון לא תקינה בדומה לנעשה בתאי העצב של חולי ALS) סטאטמין-2 גם אינו נוצר. אחד הממצאים המפתיעים התגלה כאשר בחנתי מהו פרופיל ביטוי הגנים הייחודי לתאי עצב של חולי ALS, בעזרת דוגמאות שנאספו מחולים. מצאתי שהמודלים במעבדה משקפים את המציאות, ואכן בכל חולי ה-ALS איבחנתי שיבוש ביצירת סטאטמין-2. לעומת זאת בדוגמאות שנלקחו מאנשים שאינם חולי ALS מצאתי שסטאטמין-2 הוא אחד הגנים הכי מבוטאים בתאי העצב המוטורי, דבר המצביע על חשיבותו בתאים אלו.

מה תפקידו של סטאטמין-2 בתאי העצב?

כאשר ייצרנו מודל תאי עצב מוטורי במעבדה מצאנו דבר חשוב. לתאי העצב יש יכולת לעבור תהליך של רגנרציה, כלומר בניה מחדש, כאשר נגרם נזק לשלוחות תא העצב. לעומת זאת, כאשר עיכבנו את ביטוי הגן סטאטמין-2 (כמו שמתרחש אצל חולי ALS), תאי העצב לא הצליחו לעבור בנייה מחדש. הדבר מעיד כי סטאטמין-2 בעל חשיבות בתהליך הרגנרציה.

מנגנון חדש במחלת ה-ALS

אחד האירועים הראשונים המתרחשים בגופם של חולי ALS הוא ניתוק של תא העצב המוטורי מצומת החיבור של תא העצב עם השריר. תא העצב מתנוון ובשלב מתקדם של המחלה התוצאה היא אי-יכולת להניע איברים. אנו חושבים שאצל אנשים בריאים המבטאים את סטאטמין-2 יש יכולת לשקם את תא העצב במקרה של לחץ קיצוני על צומת חיבור תא העצב-שריר. לעומת זאת, אצל חולי ALS, ללא ביטוי של סטאטמין-2 בתא העצב, לא ניתן לבצע בנייה מחדש ולכן תא העצב מתנוון.

בימים אלו אנו עובדים על יצירת עכברי מודל שאינם מבטאים את הגן סטאטמין-2 על מנת לוודא שמנגנון זה, כאשר משובש, גורם להתנוונות תאי העצב המוטורי.

מבט לעתיד

אמנם אנו עדיין בשלב מוקדם של הבנת המנגנון החדש המוצג כאן, אך אנו תוהים מה יקרה אם נצליח להחזיר לחולים את היכולת לבטא את סטאטמין-2 בתאי העצב. ניתן היום על-ידי תרפייה גנטית לשקם את ביטוי הגן סטאטמין-2. עדיין נותרת השאלה האם שיקום גן אחד אצל החולים יהיה משמעותי בכדי לשקם את פעילות תאי העצב המוטורי.

לסיכום:

• 90% מחולי ה-ALS בעלי רקע לא ידוע להתפתחות המחלה.
• מסיבה שאינה מפוענחת עדיין, בתאי העצב של 95% מחולי ה-ALS נמצאים צברים לא תקינים של החלבון TDP-43.
• TDP-43 בעל חשיבות ליצירה תקינה של גן נוסף הנקרא סטאטמין-2.
• אצל אנשים בריאים סטאטמין-2 מתבטא ברמה גבוהה בעצבים המוטורים. אצל חולי ALS יש שיבוש ביצירת סטאטמין-2.
• סטאטמין-2 בעל חשיבות בשיקום תאי-עצב לאחר פגיעה. בהיעדרו, תאי העצב אינם יכולים לעבור בנייה מחדש.
• אנו מקווים כי שחזור של סטאטמין-2 בתאי עצב של חולי ALS ימנע התנוונות, יעזור בשיקום התא ובהאטת התקדמות המחלה.

המאמר המלא התפרסם בתחילת השנה בכתב העת Nature Neuroscience.

ד"ר‘ זאביק מלמד הוא פוסט דוקטורנט החוקר את מחלת ה-ALS במעבדה של פרופ‘ דון קליבלנד באוניברסיטת סן דייגו קליפורניה.