בימים אלה נערך בהדסה עין כרם ניסוי קליני בתרופה , מבוססת המולקולה IPL344 שהוכיחה בניסויים עד כה אפקט טיפולי מובהק בהאטת התפתחות ALS. ה-FDA העניק לתרופה מעמד של תרופת יתום, מעמד המקצר תהליכים לאישורה
מאת: ד”ר אילנה כהן PhD ,מנהלת הפיתוח וערן עובדיה, מנכ”ל חברת אימיוניטי ומייסדה
הניסוי הקליני
בימים אלה אנו עורכים במרכז הרפואי "הדסה" עין כרם בירושלים ניסוי קליני בניהולו של ד"ר מארק גוטקין ובהשתתפות ד"ר יוסף לרנר בתרופה IPL344. התרופה היא מולקולה חדשה שהתגלתה במכון וייצמן למדע, על ידי פרופ' ירון כהן וד"ר יוהנס הרקל (כיום פרופ' באוניברסיטת המבורג) כבעלת יכולת להגן על תאים בפני עקה (Stress) מסוגים שונים.
בסמוך לגילויה בחנו את המולקולה כמועמדת לטיפול ב-ALS. פיתוחה כתרופה כלל עשרות ניסויים בחיות, בשורות תאים ממקורות שונים ובדגימות דם מחולים. הניסיונות נעשו במספר מעבדות על ידי חוקרים שונים תוך שימוש במערכות ניסוי מגוונות שהוכיחו את התאמתה של IPL344 לניסוי הקליני בחולי ALS והובילו להמשך פיתוחה.
בסיס רחב ומגוון של ראיות מדעיות אפשר לנו להיכנס לניסוי קליני עם ציפיות מוגדרות, ובהתאם לכך הגדרנו את מטרתנו כהאטה משמעותית בהידרדרות שתאפשר לדחות בחודשים ושנים את הזדקקות החולים להנשמה ותאריך משמעותית את חייהם. אנו משערים שאם יוכח האפקט הטיפולי המצופה תאפשר התרופה בעתיד, בעזרת מספר תרופות משלימות, לעצור לחלוטין את התקדמות המחלה ולהפוך אותה למחלה כרונית שניתן לחיות איתה לאורך שנים.
אפקט טיפולי
במרכזם של הניסויים המוקדמים עמדה בחינתה של המולקולה במודל החיות המקובל ל-ALS – מודל עכברי SOD1. במודל זה ניתן להבחין בין טיפול שהוא מניעתי במהותו ומעכב את תחילת המחלה, ובין טיפול שמעכב את התקדמות המחלה לאחר התפרצותה. בספרות המחקרית מתועדים מאות ניסויים בסוג זה של עכברים המבטאים ALS, אך עיקר התוצאות שדווחו כהצלחה במודל זה היו מניעתיות – כאשר הטיפול שנוסה לא הצליח לעכב את המחלה לאחר התפרצות התסמינים. במספר ניסויים שערכנו עם IIPL344 הצלחנו להראות אפקט טיפולי מובהק גם כאשר התרופה ניתנה לאחר התפרצות המחלה. זוהי תוצאה ייחודית שיש לה מקבילות מעטות מאד במודל חשוב זה.
החולה הראשון, שטופל באמצעות התרופה במסגרת טיפול חמלה, קיבל אותה במשך למעלה משנתיים וקצב מחלתו הואט פי 5-6 בהשוואה לקצב התדרדרות המחלה לפני הטיפול.
במסגרת שלב 2a של הניסוי הקליני מטופלים כיום בתרופה מספר חולים לתקופה ממושכת של עד 3 שנים, תוך מעקב שוטף ורציף. התרופה ניתנת פעם ביום בביתו של החולה על ידי בני ביתו בעירוי תוך ורידי באמצעות צנתר מרכזי. התוצאות עד כה חלקיות וראשוניות, אך מאפשרות לנו כבר עתה אופטימיות זהירה לגבי עמידה ביעדי היעילות של הניסוי.
בטיחות התרופה נבחנת אף היא בניסויים אלה, ותוצאות הבטיחות הראשונות בחולים כבר דווחו כהצלחה מלאה בדו"ח ביניים רשמי. גם המעקב אחר בטיחות התרופה נמשך. במסגרת הניסוי נבחנה בהצלחה גם הקינטיקה של התרופה (PK) וכן פותח על ידי החברה ונמצא כרגע בבחינה ומחקר סמן ביולוגי שמהווה מדד לפעילות התרופה (PD).
פיתוח התרופה
כתרופה חדשה שנבדקת לראשונה בבני אדם כלל פיתוח התרופה ניסויי בטיחות בבעלי חיים שמתבצעים על פי ההנחיות הרגולטוריות, והושלם פיתוח תהליך ייצור סדרתי באיכות ייצור גבוהה הנדרשת מתרופה. תהליכים אלה מיועדים לאפשר את כניסת התרופה לשלבי הפיתוח הסופיים מול משרד הבריאות האמריקאי FDA והרשות המקבילה באירופה EMA.
התרופה IPL344 זכתה לאחרונה להגדרה כתרופת יתום מצד ה-FDA. הכרה שמלווה בדרך כלל בקיצורי דרך משמעותיים והקלות בתהליכים לקבלת אישור FDA לתרופה.
הנחות העבודה שבבסיס ניסוי התרופה ב-ALS עומדות על מנגנון הפעולה של התרופה ועל הידע המתרחב בעולם אודות מחלת ה-ALS. ייחודה של IPL344 הוא הפעלה של מסלול איתות מרכזי בתא הקרוי Pi3K/Akt, באופן שאינו תלוי בתקשורת בין התא וסביבתו. מסלול איתות זה אחראי להפעלת מנגנוני משנה רבים להגנת התא בעת מצוקה. אלה כוללים מניעת דלקת, שעשויה להזיק לתא ולסביבותיו. עצירת תהליכי פירוק עצמי ומוות של התא (אפופטוזיס) שמופעלים ביתר במחלה, וכן הפעלה של מולקולות (Chaperones) המסייעות לתא להתגבר על התקפלות שגויה של חלבונים. התקפלות שגוייה של חלבונים, בעיקר TDP43, אופיינית מאד למחלה ונחשדת יותר ויותר כמניע העיקרי להתפשטות המחלה בין תאים. במחקרים המקדימים שלנו הראנו בצורה נפרדת שהתרופה פועלת על תאי עצב, שרירים ותאים של מערכת החיסון, וכן כיצד התרופה מסייעת למניעת מוות של תאים ולמניעת דלקת.
שיקום מנגנוני הגנה
IPL344 אינו הדרך היחידה להפעיל את מסלול ה-Pi3K/Akt, ומוכרות דרכים רבות נוספות להפעלתו, בפרט טיפול באמצעות תאי גזע, אולם כל הטיפולים המוכרים מופעלים מחוץ לתא, ומחייבים העברת מסרים תקינה מחוץ לתא פנימה. זאת בעוד יש כיום עדויות לכך ששלב מרכזי בהתפתחות המחלה הוא פגיעה בהעברת המסרים האלה שמטרתם לאפשר לגוף לווסת את תגובת התא הפגוע במקרה של מצוקה.
הפגיעה בערוצי התקשורת שמשמעותה אבדן השליטה החוץ תאית על הנעשה בתא, היא חלק מהתפתחות המחלה: היא נובעת ככל הנראה מריבוי רדיקלים חופשיים שמקורם בנזק הסביבתי שגורמת המחלה, כולל הפגיעה הרבה בשרירים. תופעה זו זוהתה לראשונה על ידי חוקרים אמריקאים מובילים ובהמשך על ידי חוקרים נוספים. התופעה ששינויים על פני התא פוגעים ביכולת הגוף להפעיל בהם או לגביהם תהליכי ריפוי מרכזית ומוכרת היטב כשלב מפתח בהחרפת מחלות קשות אחרות.
אנו ואחרים הראנו שחולים שמחלתם אגרסיבית לוקים בהפעלת חסר של מנגנוני ההגנה התאית הללו, תופעה שניתן לייחס לפגיעה הגוברת בתמסורת לתוך התא: בהתאם לכך תכלית הטיפול באמצעות IPL344, היא שיקום מנגנוני ההגנה הללו גם כאשר התמסורת מהחוץ פנימה אינה עובדת כשורה. זאת בהתבסס על כך ש-IPL344 מפעיל את מנגנוני ההגנה ללא תלות בתמסורת הסטנדרטית מחוץ לתא פנימה, אשר תפקודה בעת המחלה יורד. בעקבות המחקר הנוכחי אנו מקווים להבין טוב יותר את ההבדלים בין חולים שונים ואת תגובתם לטיפול. אנו מקווים שבעתיד נוכיח ש-IPL344 יוכל לעזור למרבית החולים.
ציפיות גבוהות
ALS היא מחלה מורכבת מאד, ומעורבים בה כשלים רבים בתפקוד תאי מערכת העצבים ותאי מערכת החיסון. לאחרונה הראו חוקרים ישראלים חשובים בשני מחקרים שונים כיצד מעורבים גם שרירים בקידום המחלה (מחקרם של ד"ר ערן פרלסון וקבוצתו מאוניברסיטת תל-אביב) וכיצד מעורבים בכך חיידקי המעיים (מחקרם של ד"ר ערן אלינב וקבוצתו ממכון ויצמן ושותפים נוספים). כאשר כל כך הרבה מערכות ומנגנונים מעורבים במחלה יש יתרון לתרופה שיכולה בו זמנית לפעול ולהשפיע על מערכות רבות ועל מנגנונים רבים שפגועים במחלה. Pi3K/Akt איננו שולט על כל המנגנונים הפגועים במחלה. לכן אין לצפות שהתרופה תביא לעצירה מלאה של המחלה, ואולם הכשלים המרוסנים על ידי Pi3K/Akt הם מרכזיים מאד ב-ALS במיוחד לאחר התפרצותה. הפעלת מנגנון חשוב זה על ידי התרופה ובמיוחד כאשר המחלה חוסמת מסלולי הפעלה עיקריים שלו, ובנוסף על כך יכולת התרופה להגיע לאזורים שונים בגוף המעורבים ב-ALS הם המפתח לציפיות הגבוהות שאנו תולים בIPL344.